发表于STM的文献
继年5月5日在线发表“靶向GPC-3基因CAR-T细胞治疗肝细胞癌一期研究“（ClinicalCancerResearch，年IF=10.1）之后，年7月9日，上海交通大医院肿瘤介入科鄢和新/翟博教授团队联合麻醉科俞卫锋教授团队、上海赛立维生物科技有限公司共同完成的“人前体样肝细胞三维嵌入式体外生物人工肝减轻猪急性肝功能衰竭“研究（Anextracorporealbioartificialliverembeddedwith3D-layeredhumanliverprogenitor-likecellsrelievesacuteliverfailureinpigs），在线发表于Science子刊ScienceTranslationalMedicine（STM，科学?转化医学，年IF=16.8）。
STM杂志社网站滚屏刊出该论文的主题图片，并向全球近万家相关医学机构和媒体同步推出该研究的英文简介视频。肿瘤介入科研究生李伟健为第一作者，上海赛立维生物朱雪晶和麻醉科研究生袁天杰为并列第一作者；鄢和新教授为通讯作者，翟博教授及俞卫锋教授为共同通讯。该研究突破了生物人工肝的关键技术瓶颈，有望为肝衰竭患者提供全新的治疗方法和解决方案，未来临床应用前景令人期待。
（杂志社推出的英文视频）
（新型生物人工肝系统主研团队）
生物人工肝治疗急性肝衰竭的研究背景
中国是肝病大国，肝病人数超过4亿（占人口总数25%~35%），伴有不同程度肝硬化者大约万，每年30-50万人发展为肝衰竭，其中急性肝衰竭（ALF）死亡率高达80%以上。
ALF主要表现为大量肝细胞在短时间内死亡，病情进展快、并发症复杂以及缺乏有效治疗，进而肝功能迅速恶化，出现肝性脑病和凝血功能障碍，最终发生多器官功能衰竭而危及生命。
截至目前，抗病*、保肝以及激素等药物治疗依然是严重ALF的主要疗法。物理人工肝用于ALF治疗数十年，主要通过物理吸附和血浆置换去除部分*素，但因缺乏大量血浆、成本昂贵、未能明显减少死亡率等固有缺陷，始终难以普及应用。
肝脏移植是重症ALF唯一的有效治疗方式，然而由于供体严重短缺、术后终身服用免疫抑制剂、费用昂贵等因素，真正获益者不到1%。由此，包括肝细胞移植、生物人工肝支持系统等替代疗法日益成为ALF研究的重点和热点。
肝细胞和反应器是生物人工肝的两大核心要素。以功能性细胞为基础的生物人工肝系统（BALs）旨在通过清除血氨等*性物质、助力肝脏合成、最大限度促进肝细胞再生等机制，短时间替代肝脏工作，实现阻断多脏器功能衰竭、维护肝功能缓慢恢复、弥补肝移植供体奇缺或为后续肝移植赢得时间等目标。肝细胞在反应器中功能的优劣以、肝细胞与患者血浆物质交换效率的高低直接关系到生物人工肝的治疗效果。
理想的BAL治疗体系主要取决于三个重要环节：
所用肝细胞的功能稳定性
细胞大量扩增的可行性和低成本性
生物反应器的高效性
此前不少学者探讨了多种细胞用于BAL治疗系统的可行性。
人原代肝细胞（PHH）最为理想，但供体短缺，培养困难；
肿瘤细胞系（HepG2）具备蛋白分泌功能，但潜在致瘤性，且缺乏尿素合成能力；
猪肝细胞（Pighepatocyte）接近人肝细胞，但存在异种动物性病*风险；
重编程细胞（hiHep）具备解*与代谢功能，但条件复杂，成本高昂。
普遍认为人肝细胞是BAL应用的最佳候选，但前期研究发现其有效性和表型高度不稳定，且难以大量扩增，无法满足BAL的基本需要。因此寻找新的真正满足BAL应用的人肝细胞势在必行。
除此之外，BAL面临的另一挑战是设计、制造更加高效、合理的生物反应器，以实现细胞的有效扩增和功能发挥。目前许多BAL，包括ELAD、AMC-BAL、MELS等均采用中空纤维、片层平板或细胞悬浮球反应器等，应用中存在交换面积有限、氧气和营养物质交换效率低、无法形成稳定的3D结构等缺陷，极大降低了肝细胞的物质交换及解*效率，未能展现出令人满意的临床转化前景。
生新型气-液交互式生物人工肝
支持系统的前期研究
基于优异的生物人工肝对于肝细胞和生物反应器的极高要求，近十年来，鄢和新教授及其团队做了大量研究工作。年，鄢医院，在医院各级领导大力支持下、与肿瘤介入科翟博教授、麻醉科俞卫锋教授等组成强大科研团队，以科室研究生和赛立维公司科研人员为骨干，奋力攻关，获得了多项突破。
（苍鹰啄食普罗米修斯肝脏3万年——肝脏强大再生能力的深邃启示）
首先，在寻找具备高效功能、又可大量扩增的肝细胞研究上获得了重大进展。早在年，鄢和新团队即发现体外通过小分子组合可诱导成熟肝细胞转化为具有极强增殖能力的肝前体样细胞（hepatocyte-derivedliverprogenitor-likecells,hepLPCs），并具有分化为成熟肝细胞的潜能。
年和年，鄢和新团队率先报道通过小分子化学重编程技术将小鼠和人原代肝细胞转化为可体外扩增的肝前体样细胞（HepLPCs，CellResearch,）。在Fah-/-小鼠体内移植后，HepLPCs的肝脏累积替代率高达78.52%，未观察到肿瘤发生。后续研究进一步发现，FOXA3过表达可以促进永生化的iHepLPCs细胞成熟，提高功能基因、尿素生成、氨清除、蛋白合成等功能。
由此，不仅解决了原代肝细胞在体外无法长期扩增的瓶颈问题，其各项肝脏功能指标较传统人工肝细胞有了显著提高，同时建立了全新的、可持续扩增的功能性人肝细胞株，为新型生物人工肝系统的建立找到了令人满意的肝细胞源。
针对现有生物反应器存在的各种缺陷，课题组与工程人员一起共同努力、反复论证和设计，开发了人肝细胞与反应器模块创新组合的“气-液交互式生物人工肝（Ali-BAL）支持系统”，该系统采用网状片式载体，一方面提高了营养和氧气交换效率，保证了细胞快速扩增；
另一方面利用特殊的载体结构促进细胞在扩增过程中形成稳定的3D结构，进一步提高了肝细胞的合成与解*功能，克服了以往反应器交换效率低、培养成本高、周期长、细胞无法形成3D结构等缺点，使得生物人工肝性能大幅提升。
至此，“基于人肝前体样细胞的气－液交互式生物人工肝支持系统”初步建成，并采用D-半乳糖胺（D-gal）诱导的ALF猪模型，对Ali-BAL的安全性和有效性进行了验证。
新型生物人工肝减轻猪急性
肝功能衰竭的主要研究结果
1、研究体系的建立：
18只小猪分为6组，采用D-半乳糖胺（D-gal）诱导的ALF猪模型。对照组仅接受保肝等内科治疗，无细胞组接受了无HepLPCs细胞的Ali-BAL治疗，试验组接受了气－液交互式生物人工肝支持系统治疗。下图为动物实验流程设计。
2、Ali-BAL降低血氨水平，减轻肝性脑病，显著延长了猪模型的生存期。
3、改善了猪模型的肝功能指标：
与对照组相比，Ali-BAL可以显著降低转氨酶、胆红素等指标。
4、Ali-BAL显著改善了猪肝的凝血机制，各种凝血因子合成接近正常。
5、Ali-BAL减轻肝脏损伤，通过旁分泌提高了肝细胞的再生能力，促进了肝脏的自体恢复。
6、稳定了猪肝的内环境，ph值、电解质及酸碱平衡等相关指标稳定。
7、Ali-BAL明显提高了细胞因子，降低了内*素水平和减轻了炎症反应，进一步保证了内环境的持续稳定。
总结与展望
从我们的研究结果看，Ali-BAL治疗显著减轻了猪急性肝衰竭模型的肝损伤、降低了炎性反应，提高了肝细胞再生潜能，为未来临床转化应用奠定了坚实基础。尽管还有大量工作要做，尤其肝细胞扩增和功能的进一步探索以及生物反应器的不断优化，但是生物人工肝治疗策略的提出对提高我国人民健康水平和降低国家医疗经济负担具有重大意义，尤其为急慢性肝衰竭、肝移植等待期、术后移植肝无功能患者提供新的治疗策略。
（AliverTM生物人工肝支持治疗系统效果图）
近年课题组发表的相关论文：
1.WuH,…WangHY,YanHX.CellRes.,27(5):-(IF=15.4)
2.FuGB,...ZhaiB,WangHY,YanHX..CellRes.,29(1)
-22.(IF=20.5)
3.WangZ,…YanHX,ZhaiB.Theranostics,18;9(22):-(IF=8.5)
4.Zhen-YuWang,...He-XinYan,BoZhai.BiomedicinePharmacotherapy,
IF=4.5)
5.Wei-jianLi,...BoZhai,He-xinYan.ScienceTranslationalMedicine,July(IF=17.1)
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